甲基苯丙胺（METH）俗稱冰毒，是一種成癮性極強的精神藥物，許多國家限制或禁止METH的生產(chǎn)、運輸、銷售。痕量胺受體TAAR1在哺乳動物的大腦中廣泛表達，特別是在單胺能區(qū)域，能夠識別METH并激活引發(fā)胞內(nèi)信號變化。研究表明，TAAR1一方面能夠有效地抑制冰毒、搖頭丸等等毒品的上癮以及毒品成癮帶來的戒斷反應(yīng)，另一方面它也在精神分裂癥以及重度抑郁癥中有重要的調(diào)節(jié)作用，是重要的精神類藥物靶點。因此，TAAR1對毒品的識別和激活機制研究具有重要的科學(xué)價值。

2024年10月2日，天津大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院葉升、喬安娜團隊在Journal of Medicinal Chemistry（一區(qū)TOP）上在線發(fā)表題為“Molecular Mechanisms of Methamphetamine-Induced Addiction via TAAR1 Activation”的研究論文。

團隊通過冷凍電鏡解析了METH-TAAR1-Gs復(fù)合物高分辨率三維結(jié)構(gòu)，通過分析TAAR1的結(jié)合口袋，闡明了METH識別TAAR1的分子機制。在TAAR1的結(jié)合口袋中，D1033.32、S1073.36和Y2947.43與METH形成保守的氫鍵網(wǎng)絡(luò)，而F186ECL2、W2646.48、F2676.51、F2686.52與METH進行π-π堆積相互作用。同時，I1043.33、V184ECL2、I2907.39和G2937.42與METH形成疏水相互作用（圖1）。

研究表明，安非他命類藥物METH、安非他命（AMPH）和3，4—亞甲二氧基安非他命（MDA）等都能激活TAAR1,并且都是右旋藥物結(jié)合效力強于左旋藥物。為了探究這類藥物的不同手性對受體的影響，團隊對AMPH、METH和MDA進行了分子動力學(xué)（MD）模擬。發(fā)現(xiàn)右旋METH/ AMPH/MDA比左旋相對藥物具有更低的能量，說明右旋藥物與TAAR1相互作用更穩(wěn)定，解釋了它結(jié)合效力更強的機制。此外，通過結(jié)合結(jié)構(gòu)和突變實驗，闡明了S1073.36在TAAR1選擇安非他命類精神藥物不同異構(gòu)體時起到關(guān)鍵作用。

通過與其他胺類受體進行結(jié)構(gòu)比對，團隊發(fā)現(xiàn)了由F1955.43, F1995.47, Y2005.48, F2676.51, F2686.52, W2646.48和F2606.44組成的疏水核心，該疏水核心與其他胺類受體如β2AR存在較大區(qū)別，功能實驗表明該疏水核心在TAAR1的激活過程中發(fā)揮關(guān)鍵的作用，暗示TAAR1有別于其他胺類受體的獨特激活機制。

綜上所述，該研究解析了METH-TAAR1-Gs的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，揭示了TAAR1識別METH的分子機制，闡明了不同手性的AMPH類精神藥物與TAAR1結(jié)合的可能機制，發(fā)現(xiàn)了TAAR1特殊的疏水核，進一步解釋了TAAR1激活的獨特機制。為未來基于TAAR1結(jié)構(gòu)的藥物發(fā)開提供了堅實的基礎(chǔ)。

天津大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士研究生林鋆、湖北大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士生王潔寧、鄭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院碩士研究生師凡為本文的共同第一作者，天津大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院葉升教授、喬安娜教授、湖北大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院吳姍教授、鄭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院楊琳琳教授為本文的共同通訊作者，天津大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院為本文的第一單位，該研究得到科技部重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金的資助。